肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，其中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是其主要诱因之一。尽管通过抗病毒治疗，如核苷（酸）类似物（NAs），能够有效抑制HBV的复制并降低HCC的风险，但仍有一部分患者在长期治疗后依然会发展为HCC。因此，寻找新的预防和治疗策略显得尤为重要。

近年来，代谢物在信号传递中的作用逐渐引起了研究者的重视。研究表明，这些代谢物能够调节细胞的生物行为，包括肿瘤的发生和发展。长链酰基肉碱（LCACs）作为一类重要的代谢物，其在脂肪酸β-氧化过程中发挥着关键作用。然而，LCACs在HCC发展中的具体作用仍未明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院孙剑教授与中科院生物物理研究所卜鹏程教授的团队在《Acta Pharmacutica Sinica B》上发表了一项研究，题为“长链酰基肉碱缺乏促进肝癌发生”。该研究通过大规模前瞻性队列研究，揭示了基线血浆中LCACs水平与HCC风险之间的关系。结果表明，LCACs的缺乏可能是慢性乙型肝炎患者在接受抗病毒治疗后发展为HCC的一个重要驱动因素，这为针对不良预后的患者开发新的治疗靶点提供了新的思路。

研究材料

本研究纳入了接受NAs治疗并达到完全病毒抑制（HBVDNA<20 IU/mL）的慢性乙型肝炎患者（共152例，其中HCC患者和非HCC患者各76例）的血浆样本，以及HCC细胞系及相关动物模型。

技术路线

本研究的技术路线如下：

1. 使用患者基线血浆培养肝癌细胞模型并进行RNA测序。
2. 采用非靶向代谢组学技术阐述两组患者基线血浆代谢轮廓的差异。
3. 进行体外和体内实验，探索LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果。
4. 利用代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢途径。
5. 深入挖掘下游机制，结果表明LCACs通过调节H3组蛋白的乙酰化来抑制肝癌的发生。

研究结果

基线血浆对HCC细胞增殖的影响

在南方医科大学南方医院，共招募3368名慢性乙型肝炎患者进行为期435个月的随访，最终筛选出76名发展为HCC的患者。通过对这两组患者的基线血浆进行实验，结果显示HCC患者的基线血浆显著促进了HCC细胞的增殖及克隆形成能力，提示其在肝细胞癌的发展中具有促进作用。

LCACs与HCC风险的负相关性

研究中使用非靶向代谢组学技术分析两组患者血浆，发现HCC患者组中多种长链酰基肉碱显著下调，LCACs的水平与肝硬化及总胆红素呈正相关，而与白蛋白呈负相关。这表明LCACs水平的降低可能与HCC风险的增加密切相关。

LCACs的抗肿瘤效果

为了评估LCACs在体外的生理功能，研究者将不同的HCC细胞系暴露于LCACs，结果显示在生理浓度下，LCAC-16:0显著抑制了HCC细胞的增殖及克隆形成。动物模型实验也证实了其抗肿瘤效果，而不产生明显的肝肾毒性。

LCACs抗肿瘤作用的代谢依赖性

研究进一步探讨LCACs的抗肿瘤效应是否依赖于其被细胞摄取和代谢的过程。通过代谢流技术的分析表明，LCAC-16:0被转化为乙酰-CoA，与抗增殖效应相结合，强调了其代谢途径在抗肿瘤中的关键作用。

LCACs调节组蛋白H3乙酰化抑制HCC机制

鉴于LCAC-16:0显著增加了HCC细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，研究表明，其通过激活KLF6/p21通路抑制HCC细胞的增殖。这一发现为LCACs在HCC的预防与治疗开辟了新的应用前景。

总结

本研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中抑制HCC发展的潜在机制。LCACs在HCC患者的基线血浆中含量较低，且其水平与HCC风险呈负相关。在体外和体内实验中，LCACs展现出显著的抗肿瘤活性，为发展新的预防和治疗策略提供了理论基础。

对于生物医疗研究者而言，尊龙凯时人生就博已建立了完整的代谢组学服务平台，包括空间代谢组学、非靶向代谢组学、靶向/高通量靶向代谢组学和代谢流等技术，帮助研究人员从代谢物的角度系统解析数据，挖掘关键生物学信息。欢迎各位老师前来咨询！